תעלומה נפתרה: מדוע קרישי דם נדירים מופיעים לאחר חיסוני COVID-19 אדנו-וירוסים מסוימים
מאז ההשקה העולמית של חיסוני COVID-19 מבוססי אדנווירוס, קלינאים הבחינו בתופעת לוואי נדירה אך חמורה: קרישי דם חריגים המלווים בירידה חדה בספירת טסיות הדם. מצב זה ידוע כיום בשם תרומבוציטופניה ותרומבוזיס מושרה על ידי חיסון (VITT). במשך שנים, הסיבה המדויקת נותרה לא ברורה עד ששיתוף פעולה מחקרי בינלאומי גדול חשף את המנגנון המולקולרי המדויק העומד מאחוריו.
מי גילה את התגלית?
המחקר, שכותרתו "אנטיגן מסית אדנווירוסי והיפרמוטציה סומטית ב-VITT", פורסם בכתב העת הרפואי של ניו אינגלנד. הוא מאגד מדענים מאוניברסיטת מקמאסטר בקנדה, אוניברסיטת פלינדרס באוסטרליה ואוניברסיטת גרייפסוולד בגרמניה.
בין המחברים הראשיים נמנים ג'ינג ג'ינג וואנג, תיאודור א. וורקנטין, לינדה שנבורן, טום פ. גורדון ואנדראס גריינכר, יחד עם מומחים נוספים באימונולוגיה, המטולוגיה ורפואה מולקולרית.
כיצד חיסונים אדנו-ויראליים פועלים בדרך כלל והיכן דברים משתבשים
חיסונים וקטוריים אדנו-ויראליים כמו ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) ו-Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson-Janssen) מעבירים הוראות גנטיות לחלבון SARS-CoV-2 לתאים אנושיים. תהליך זה מפעיל תגובה חיסונית המייצרת נוגדנים מגנים ועוזרת למנוע COVID-19 חמור.
כמעט אצל כולם, התהליך בטוח ויעיל. עם זאת, במקרים נדירים ביותר, מערכת החיסון מגיבה תגובה חריגה המכוונת בטעות לחלבון דם תקין הנקרא גורם טסיות דם 4 (PF4). תגובה זו מובילה להיווצרות קריש דם ותרומבוציטופניה, שהן המאפיינים הבולטים של VITT.
המחקר החדש זיהה את הגורם הראשוני להטעיה חיסונית זו: חלבון מבני ויראלי הנקרא חלבון ליבה VII (pVII), המצוי בתוך חלקיקי אדנווירוס.
המנגנון המולקולרי: כיצד pVII מפעיל VITT
פרופילציה מפורטת של נוגדנים מ-21 חולים עם VITT, יחד עם ריצוף גנים של אימונוגלובולינים מ-100 חולים נוספים, חשפה תובנה מרכזית. רוב הנוגדנים הפתוגניים מקורם בתאי B באמצעות גן שרשרת האור IGLV3-2102 או IGLV3-2103.
נוגדנים אלה מזהים בתחילה את חלבון הליבה האדנוויראלי VII (pVII). חלבון זה מכיל אזור ליניארי קטן המחקה מבנית חלק מ-PF4 אנושי, תופעה המכונה חיקוי מולקולרי.
באנשים נדירים, מתרחשת היפרמוטציה סומטית ספציפית בשרשרת האור של הנוגדן. מוטציה זו כוללת החלפה של ליזין (K) בחומצה גלוטמית (E) במיקום 31, המכונה מוטציית K31E, באזור LCDR1. שינוי חומצת אמינו יחידה זה משנה את המטען והצורה של הנוגדן, ומעביר את העדפת הקישור שלו מ-pVII ויראלי ל-PF4 אנושי.
מנוגדן מגן לנוגדן עצמי פתוגני
ברגע שנוגדנים רוכשים את המוטציה K31E ונקשרים חזק ל-PF4, הם יוצרים קומפלקסים חיסוניים עם PF4. קומפלקסים אלה של PF4-IgG מפעילים טסיות דם דרך קולטני FcγRIIa, מפעילים תגובת קרישה מערכתית וצורכים טסיות דם. התוצאה היא פקקת בשילוב עם טרומבוציטופניה, המאפיינת את VITT.
ניסויי מעבדה אישרו את חשיבות המוטציה הזו. היפוך השינוי ב-K31E, המכונה מוטציה אחורית, הפחית את הקישור ל-PF4 ואת הפעילות הפרותרומבוטית תוך שחזור הקישור המועדף ל-pVII.
מדוע VITT כה נדיר ומי עלול להיות בסיכון?
על פי המחקר, שלושה גורמים חייבים להתקיים כדי ש-VITT יתרחש:
- חשיפה לאדנווירוס באמצעות חיסון או זיהום טבעי.
- נוכחות של וריאנט הגן האימונוגלובולין IGLV3-2102 או IGLV3-2103.
- היפרמוטציה סומטית מקרית בשיבוט תאי B ספציפי וכתוצאה מכך מוטציה K31E.
שילוב זה מסביר מדוע VITT נותר נדיר במיוחד ומדוע הוא נצפה בעיקר לאחר מנת החיסון האדנוויראלית הראשונה או לאחר חשיפה חוזרת לאנטיגנים של אדנווירוס.
השלכות על בטיחות חיסונים עתידית
VITT ממשיך להיות אירוע נדיר מאוד בהשוואה ליתרונות המשמעותיים של חיסון במניעת COVID-19 חמור ומוות.
זיהוי הטריגר הוויראלי המדויק והמנגנון המולקולרי העומד מאחורי VITT פותח את הדלת לתכנון חיסונים בטוח עוד יותר. מדענים יכולים כעת לחקור שינוי וקטורים אדנוויראליים כדי לבטל או לשנות את אזור pVII המחקה PF4, ובכך להפחית עוד יותר סיכון שכבר קטן ביותר.
תגלית זו לא רק פותרת שאלה מדעית ארוכת שנים, אלא גם מספקת תוכנית אב לשיפור בטיחות החיסונים ולהבנת תופעות לוואי נדירות אחרות בתיווך מערכת החיסון.
-
17:00
-
16:40
-
16:00
-
15:45
-
14:40
-
14:20
-
13:20
-
13:00
-
12:45
-
12:30
-
12:15
-
11:45
-
11:30
-
11:15
-
11:00
-
10:30
-
10:15
-
10:06
-
10:02
-
10:00
-
09:45
-
09:45
-
09:32
-
09:30
-
09:15
-
09:15
-
09:00
-
08:40
-
22:59
-
22:00
-
21:40
-
21:21
-
20:50
-
20:30
-
20:30
-
20:15
-
19:19
-
19:10
-
19:00
-
18:47
-
18:32
-
18:15
-
18:00
-
17:42
